Quando Lincoln Burrows viene accusato di aver ucciso Terrence Steadman, il fratello del Vicepresidente degli Stati Uniti, viene condannato a morte e incarcerato nel Penitenziario di Stato di Fox River.
Suo fratello, un brillante ingegnere strutturale Michael Scofield (ha mantenuto il cognome da nubile della madre), è convinto della sua innocenza e finge una rapina in banca per essere arrestato e incarcerato nella stessa prigione dove è rinchiuso il fratello.
In carcere Michael finge di soffrire di diabete di tipo 1 e si lega di proposito alla dottoressa Sara Tancredi, al fine di ottenere l'accesso all'infermeria della prigione e guadagnarsi una via di uscita. Nel frattempo, all'esterno della prigione, l'avvocato Veronica Donovan investiga sui giochi di potere che hanno portato Lincoln nel braccio della morte. Scopre quindi che il vicepresidente tiene prigioniero suo fratello in una casa nel Montana e vi si reca per indagare trovando realmente Terrence Steadman. I fratelli, insieme ad altri sei detenuti, Fernando Sucre, Theodore "T-Bag" Bagwell, Benjamin Miles "C-Note" Franklin, David "Tweener" Apolskis, John Abruzzi e Charles "Haywire" Patoshik, scappano di prigione nell'ultimo episodio, non riuscendo però a prendere l'aereo.
