El 17 de noviembre de 2552, el Jefe Maestro cae a la atmósfera terrestre e impactando en una jungla africana, donde es recogido por el Inquisidor y el Sargento Johnson y un grupo de marines, el grupo se moviliza hacia el punto de extracción acordado, pero es interceptado por varios grupos Covenant, los cuales atacan al grupo mientras es extraído, derribando las naves Pelican y capturando a los supervivientes, pero John-117 y el inquisidor no son capturados, logran rescatar a los supervivientes y el grupo es finalmente evacuado.
El Jefe Maestro y compañía se abren paso hacia una base del UNSC, donde Miranda Keyes y Lord Hood planean un ataque aéreo hacia las naves del Profeta de la Verdad, que se han estacionado sobre un misterioso artefacto Forerunner desenterrado de las arenas de las ruinas de la ciudad de Nueva Mombasa, el "Arca". Repentinamente, la señal es interrumpida por un mensaje del Profeta de la Verdad. Después, la señal se restablece, pero Miranda Keyes da la orden de evacuar la base pues dice que será atacada. Tal y como lo predice Keyes, la base es atacada y se le asigna a John-117 la misión de ayudar en la evacuación y rescatar a los soldados prisioneros en las barracas, lo cual logra. Después se le informa que tienen preparando una bomba para asesinar a todos los Covenant que sigan en ella después de que todo el personal haya sido evacuado. Desgraciadamente, los Covenant los descubren y atacan el grupo que estaba preparando la bomba, forzándolo a salir, por lo cual El jefe maestro tiene que ir, aniquilar los brutes y activar la bomba, lo cual logra hacer, y finalmente sale de la base por un elevador.
Más tarde jefe maestro lidera a un grupo de Marines que sobrevivieron a la explosión en warthogs y se dirigen hacia la ciudad de Voi luchando contra varios grupos de fuerzas Covenant. Más tarde el y un grupo de Marines entran a la ciudad combatiendo al Covenant y destruyendo algunos Wraith antiaéreos y a un Scarab. Cuando el Jefe destruye todas las fuerzas antiaéreas del pan en la ciudad de Voi, Hood comienza su ataque, sin embargo Verdad activa el artefacto antes de lo esperado, que se revela como un portal por el que él y sus seguidores pasan. Luego, una nave Covenant en control de los Flood llega a la Tierra y se estrella en Voi, infectándola .
Los Elites también arriban y detienen la amenaza parásita disparando hacia las zonas consumidas, pero al costo de perder la ciudad. En la nave nodriza Elite, la "Sombra de Intención", ahora capitaneada por Rtas 'Vadum, el Jefe y el resto ven un mensaje dejado por Cortana, quien dice que la ciudad sagrada de los profetas Gran Caridad se dirige a la tierra con un ejército de Flood y que a través del portal hay una solución para los Flood. El Jefe y los demás deciden pasar por el, a excepción de Hood, quien decide quedarse en la Tierra para proteger lo que queda. Uniéndoseles en su viaje es 343 Guilty Spark, quien al igual que los Elites ha conformado una alianza con los Humanos.
Al traspasar el portal el Jefe Maestro y compañía descubren la verdadera Arca, una instalación masiva al borde de la Vía Láctea, fuera del alcance de disparo de los anillos. Al llegar a ella, el Jefe y Guilty Spark localizan el mapa Cartógrafo de la Instalación que les da la localización exacta de Verdad, sin embargo, son sorprendidos por el Covenant. 343 los retrasa analizando más de la cuenta el mapa, y, posteriormente, salen del cartógrafo. Las fuerzas humanas y Elites lanzan un ataque a los generadores de defensa enviando a un equipo a cada uno, el sargento Johnson liderando al primero, los Elites liderados por el inquisidor al segundo y John-117 liderando a algunos SCDOs y marines en el tercero. Tanto el Jefe Maestro como los Elites triunfan, pero Johnson fracasa y es capturado. Los equipos de ambos reactores se reúnen y van hacia el primero esta vez con éxito.
De pronto, cuando Rtas 'Vadum esta listo para destruir la ciudadela aparece Gran Caridad estrellándose y lanzando esporas por toda la zona y dañando la nave, El Jefe y el Inquisidor se ven forzados a unirse temporalmente con Gravemind, el líder Flood, para detener a Verdad de activar los anillos y comenzar lo que él llama el Gran Viaje que según el llevara a todos los del Covenant hacia la salvación y la inmortalidad. Verdad captura a Johnson, ya que solo los humanos pueden manipular tecnología Forerunner. Keyes trata de salvarlo, pero es asesinada por el Profeta. Una vez que las fuerzas protectoras de Verdad han sido diezmadas, el Jefe detiene el disparo de los anillos y el Inquisidor mata a Verdad. Con la activación de los anillos parada, Gravemind traiciona al dúo y Johnson escapa.
El Jefe descubre un nuevo anillo Halo siendo construido en el Arca, un reemplazo para el que el destruyo en el primer juego. 343 reaparece admitiendo que sabía sobre la reconstrucción de la instalación, donde muestra afecto a su "hogar" reconstruido. El Jefe decide encenderlo para acabar con los Flood de una vez por todas antes de que se terminase de construir para generar una explosión y no la temida activación, pero primero va a las ruinas de Gran Caridad para rescatar a Cortana. El tiempo escaseaba para encontrar el índice del reconstruido anillo, pero gracias a Cortana, omitieron dicha misión al conservar el índice del anillo original. En su escape, el Jefe destruye el reactor de Gran Caridad, haciéndola explotar y aparentemente matando a Gravemind en el progreso.
Al llegar a Halo, Cortana descubre que Gravemind sobrevivió y que está reconstruyéndose en el anillo. En la Sala de Control del anillo Johnson se prepara a activar el prematuro anillo con el Jefe y el Inquisidor vigilando sus espaldas, sin embargo es sorprendido por el Monitor, quien, descubriendo sus intenciones, y, en contra, luego él le da a el Jefe Maestro su Láser Spartan. Después de la lucha contra Spark, el Jefe dispara a Jhonson. Finalmente, el Jefe activa el Halo. El Jefe, Cortana y el Inquisidor huyen hacia una fragata del UNSC, la "Forward Unto Dawn"( Expida a Alba) a medida que Halo se cae a pedazos. El "Forward Unto Dawn" logra maniobrar para salir rápido del arca por el portal terrestre, aún activo. Sin embargo, solo la mitad superior de esta, cargando al Inquisidor, pasa por el portal. Dejando la bodega y la parte trasera (Donde el Jefe y Cortana se encontraban) a merced de la explosión.
De vuelta en la Tierra un homenaje hacia los caídos en la guerra es dirigido por Lord Hood y el Inquisidor,y los Elites sobrevivientes regresan a su planeta natal. Después de los créditos se muestra al Jefe Maestro y Cortana, vivos y varados en la galaxia en la mitad inferior de la Dawn. Cortana envía una señal de auxilio, aunque sabe que podría tardar años en ser recibida, y el Jefe entra en una cámara criogénica para Spartans, no sin antes decirle a Cortana "Cuando me necesites, despiértame".
Al completar la misión, en modo legendario, se puede ver la fragata acercándose a un planeta desconocido el cual da comienzo a Halo 4
