El protagonista de The Sandman es Sueño, la personificación antropomórfica de los sueños mismos. Es conocido por una amplia variedad de nombres, encabezados por Morfeo, pero también Oniros, el Formador, el Príncipe de las Historias, y muy raramente por el Arenero (por la leyenda celta acerca de un duende que arrojaba arena a los ojos de los durmientes permitiéndoles así el sueño). Este último nombre da título a la serie (The Sandman), aunque prácticamente es una herencia de otro personaje con el mismo nombre dentro del universo de DC.
La personalidad fría, a veces cruel, de Sueño en las historias que transcurren en el pasado, va evolucionando hasta las historias en la actualidad, donde tras los años de aprisionamiento tiene la oportunidad de replantear sus errores. Pero ¿cuánto puede cambiar una criatura tan vieja como el universo? Un tema importante dentro de la serie es el de la responsabilidad y sus consecuencias; el contraste entre los deberes que Sueño se impone a sí mismo, y la renuncia a la obligación que Destrucción elige. Gaiman resumió el argumento de la serie como «El rey de los sueños aprende que uno debe cambiar o morir y toma su decisión».
Sueño pertenece a una familia conocida como los Eternos formada por siete hermanos; cada uno es la representación antropomórfica de un concepto. Ellos son, de mayor a menor: Destino, Muerte, Sueño, Destrucción, Deseo y Desespero (quienes resultan gemelos), y Delirio (antes Delicia).
La mayoría de las historias transcurren entre el Sueño, el reino de Morfeo, y el mundo de la vigilia; aunque hay frecuentes escenas en dominios alternos como el Infierno, Alfheim, Asgard, y los reinos de otros Eternos. Muchas de las historias en el mundo consciente transcurren en los Estados Unidos y Reino Unido actuales, pero en las historias que transcurren en el pasado se visitan lugares como China, Rusia o África