A metà marzo del 2003 subisce un intervento chirurgico per problemi cardiaci e nel maggio dello stesso anno viene ricoverato nell'ospedale di Ascoli Piceno per un infarto. Sempre nel 2003, a settembre, viene nuovamente ricoverato per problemi cardiaci.
Il 22 maggio 2004, nell'udienza del processo di Firenze per la strage di via dei Georgofili, accusa il coinvolgimento dei servizi segreti nelle stragi di Capaci e via d'Amelio e riferisce dei contatti fra l'allora colonnello Mario Mori e Vito Ciancimino, attraverso il figlio di lui Massimo, al tempo non convocato in dibattimento.Trasferito nel carcere di Opera, viene nuovamente ricoverato nel 2006, sempre per problemi cardiaci, all'ospedale San Paolo di Milano.
Nel 2017, gli avvocati di Riina fanno richiesta al tribunale di sorveglianza di Bologna per il differimento della pena a detenzione domiciliare, sottoponendo come motivazione lo stato precario di salute dello stesso Riina. Il 19 luglio il tribunale si pronuncia negativamente su questa istanza, spiegando che Riina "non potrebbe ricevere cure e assistenza migliori in altro reparto ospedaliero, ossia nel luogo in cui ha chiesto di fruire della detenzione domiciliare".
Dopo essere entrato in coma in seguito all'aggravarsi delle condizioni di salute, Riina muore alle ore 3:37 del 17 novembre 2017 il giorno successivo al suo ottantasettesimo compleanno, nel reparto detenuti dell'ospedale Maggiore di Parma.
A seguito del decesso, la Procura di Parma ha disposto che venisse eseguita l'autopsia della salma per escludere un potenziale caso di omicidio colposo o doloso a carico di ignoti. L'autopsia è stata affidata e infine eseguita dall'anatomopatologo Rosa Maria Gaudio, dell'Università di Ferrara. Nei giorni successivi è stato poi sepolto nel cimitero di Corleone
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Totò Rina - La storia
Historical FictionUn grande racconto di un uomo povero da bambino e ricco e potente da grande