LA OREXINA

PARTE 3 : Orexinas y narcolepsia

La importancia de las orexinas en la regulación de los ciclos de sueño y vigilia se destaca por la ausencia de neuronas productoras de estas sustancias en pacientes con narcolepsia. Aproximadamente el 90% de los pacientes con esta enfermedad presenta disminución de los niveles de orexina-A en el líquido cefalorraquídeo. La narcolepsia es un trastorno frecuente del sueño caracterizado por una desorganización primaria de los estados del comportamiento. La mayoría de los casos aparecen durante la adolescencia. Un síntoma cardinal es la somnolencia diurna excesiva, que en particular se manifiesta como ataques de somnolencia en momentos inapropiados. La latencia para el sueño REM está notablemente reducida, y la existencia de períodos REM al comienzo del sueño es uno de los criterios diagnósticos. Por lo general, el sueño nocturno se altera por períodos de fragmentación junto con la presencia de alucinaciones hipnagógicas, sueños vívidos y parálisis. Es habitual que los pacientes narcolépticos presenten cataplejía, ataque que se caracteriza por debilidad muscular súbita de grados variables. En general, estos ataques de debilidad muscular comienzan luego de estímulos emocionales intensos, y el estado de conciencia se encuentra preservado.

Los datos que sugieren el posible compromiso de las orexinas en la narcolepsia proviene de modelos en animales; los ratones carentes del gen para las orexinas (ratones prepro-orexina knockout) o de neuronas para estos péptidos, al igual que aquellos con mutaciones nulas en el gen OX2R, presentan fenotipos muy similares a los de la narcolepsia.

En un estudio post mortem realizado en personas narcolépticas no se observaron niveles detectables de péptidos de orexina en sitios como la corteza cerebral y protuberancia y se advirtió una reducción entre 80% y 100% en el número de neuronas con inmunorreactividad para su ARNm en el hipotálamo.

Debido a su fuerte asociación con determinados alelos HLA, es probable que la narcolepsia pueda originarse a partir de la degeneración autoinmune de las neuronas productoras de orexina. Una de las características de la somnolencia de los sujetos narcolépticos es que sienten alivio luego de una siesta corta. Este fenómeno también podría sugerir que la narcolepsia la provoca una deficiencia pura de orexina cuando otras regiones cerebrales reguladoras del despertar permanecen intactas. Dado que la narcolepsia es un trastorno de la organización del ciclo sueño/vigilia provocado por la ausencia de orexina, la terapia de reemplazo con agonistas de los receptores para estos péptidos sería útil para el tratamiento de esta enfermedad. Un estudio reciente publicado por el autor de esta revisión mostró que la sobreproducción crónica de orexina-A y de orexina-B a partir de un transgen expresado por vía ectópica evitó la aparición del síndrome narcoléptico en ratones con ablación de las neuronas productoras de orexinas. De igual forma, la aplicación aguda de orexina-A mantuvo el estado de vigilia, suprimió el sueño e inhibió los ataques cataplejias en ratones narcolépticos. Estos hallazgos, al tomarse en conjunto, aportan indicios firmes sobre una relación específica entre la ausencia de orexinas en el cerebro y la aparición del síndrome narcoléptico.