1965'ten sonra, Türkiye'de gelişen gençlik hareketinin en önemli önderlerinden ve Türkiye Halk Kurtuluş Ordusu (THKO)'nun kurucu ve yöneticilerinden Deniz Gezmiş, 1965'te Türkiye İşçi Partisi (TİP)'nin Üsküdar ilçe başkanlığına üye oldu. İlk kez 31 Ağustos 1966'da Ankara'dan İstanbul'a yürüyen Çorum Belediyesi temizlik işçilerinin Taksim Anıtı'na çelenk koymaları sırasında işçileri destekleyen ve Türk-İş yöneticilerini protesto eden gösteri sırasında gözaltına alındı. 7 Kasım 1966'da İstanbul Üniversitesi Hukuk Fakültesine girdi. Ardından 19 Ocak 1967'de Türkiye Millî Talebe Federasyonu (TMTF) binasının yedd-i emine verilmesi sırasında çıkan olaylarda yakalandı ve bir gün sonra iki arkadaşıyla çıkarıldığı mahkeme tarafından serbest bırakıldı. 22 Kasım 1967'de öğrenci örgütlerinin düzenlediği Kıbrıs Mitingi sırasında Aşık İhsani ile birlikte ABD bayrağını yaktıkları gerekçesi ile gözaltına alınıp daha sonra serbest bırakılan Deniz Gezmiş, Hukuk Fakültesi'nde birlikte okuduğu arkadaşlarıyla birlikte 30 Ocak 1968'de "Devrimci Hukukçular Örgütü"'nü kurdu. 7 Mart 1968'de İÜ Fen Fakültesi konferans salonunda düzenlenen toplantıda konuşma yapan Devlet Bakanı Seyfi Öztürk'ü protesto ettiği için tutuklandı. 2 Mayıs'a kadar tutuklu kalan Gezmiş, 30 Mayıs'ta 6. Filo'yu protesto ettiği için yargılandı ve beraat etti. Öğrenci eylemleri içinde etkinliği giderek artan Deniz Gezmiş, 12 Haziran 1968'de İstanbul Üniversitesi'nin işgal edilmesinde önderlik etti. İşgal Konseyi adına İÜ Senatosu ile Baltalimanı'nda yapılan görüşmelere katılan öğrenci heyetinin içinde yer aldı; öğrenci haklarının elde edilip işgalin sona erdirilmesinde etkili oldu. İşgalden kısa bir süre sonra İstanbul'a gelen 6. Filo'yu protesto eylemlerinde yer alan Gezmiş, 30 Temmuz'da bu eylemlerden dolayı tutuklandı ve 20 Eylül'de serbest bırakıldı. Bütün bu olaylardan sonra öğrenci hareketinin efsanevi lideri haline geldi.
TİP içinde yoğunlaşarak, ayrılıklara ve tartışmalara yol açan ideolojik sorunlarda Millî Demokratik Devrim (MDD) görüşünü benimseyen Deniz Gezmiş, bu görüşün özellikle devrimci öğrenciler arasında yayılmasında etkili oldu.
Ekim 1968'de eylemlerde birlikte olduğu Cihan Alptekin, Mustafa İlker Gürkan, Mustafa Lütfi Kıyıcı, Devran Seymen, Cevat Ercişli, M. Mehdi Beşpınar, Selahattin Okur, Saim Kurul ve Ömer Erim Süerkan'la birlikte Devrimci Öğrenci Birliği (DÖB)'ni kurdu. 1 Kasım 1968'de TMGT (Türkiye Millî Gençlik Teşkilatı), AÜTB, ODTÜÖB ve DÖB'ün başlattığı Samsun'dan Ankara'ya Mustafa Kemal Yürüyüşü'nü düzenledi. Ardından 28 Kasım 1968'de ABD büyükelçisi Kommer'in gelişi sırasında Yeşilköy Havaalanı'nda düzenlenen protesto gösterileri nedeniyle tutuklandı ve bir süre sonra serbest bırakıldı.
İstanbul Üniversitesi'nde sağcı güçlerin 16 Mart 1969'da girişmiş olduğu hareketlere öğrenci kitlesiyle birlikte karşı koyan Gezmiş, bu eylemi gerekçe gösterilerek 19 Mart'ta yeniden tutuklanarak 3 Nisan'a kadar hapis yattı. Ardından 31 Mayıs 1969'da İÜ Hukuk Fakültesi öğrencilerinin, reform tasarısının gerçekleşmemesini protesto için giriştikleri işgale önderlik etti. Üniversitenin kapatılıp, polise teslim edilmesi nedeniyle çıkan çatışmalarda yaralandı. Hakkında gıyabi tutuklama kararı olmasına rağmen hastaneden kaçan Gezmiş, Haziran'ın sonunda Filistin'e gitti. Filistin'e gitmeden önce 23 Haziran 1969'da TMGT'nin topladığı 1. Devrimci Milliyetçi Gençlik Kurultayı'na kendisi gibi haklarında tutuklama kararı olan FKF Genel Başkanı Yusuf Küpeli ile birlikte bir mücadele programı gönderdi. Eylül'e kadar Filistin'de gerilla kamplarında kalan Deniz Gezmiş, 1 Eylül 1969'da, 10 Haziran'da "üniversiteyi işgal" ettiği gerekçesiyle Hukuk Fakültesi'nden ihraç edildi. Hakkında tutuklama kararının olduğu bu dönemde gazetecilere gizlendiği yerden demeçler verdi. 23 Eylül 1969'da Hukuk Fakültesi'nde olduğu sırada haber verilen polislerin de fakülteye gelmesi üzerine teslim olan Gezmiş, 25 Kasım'da serbest bırakıldı. Ancak Yıldız Devlet ve Mühendislik Akademisi'nde Battal Mehetoğlu'nun sağcılar tarafından öldürülmesinden sonra okulda yapılan aramada, ele geçirilen dürbünlü bir tüfeğin Gezmiş'e ait olduğu öne sürülerek hakkında yeniden tutuklama kararı alındı. 20 Aralık 1969'da yakalanan Gezmiş, kendisiyle birlikte tutuklanan Cihan Alptekin'le birlikte 18 Eylül 1970'e kadar tutuklu kaldı. Bundan sonra öğrenci eylemlerinden uzaklaşarak, mücadelesini değişik alanlarda sürdürdü. Sinan Cemgil ve Hüseyin İnan'la birlikte THKO'yu kurdu. 11 Ocak 1971'de THKO adına Ankara İş Bankası Emek Şubesi'nin soygununu gerçekleştirenler arasında yeraldı. 4 Mart 1971'de dört ABD'li askerin Balgat'taki Tuslog Tesisleri'nden kaçırılması eyleminde de bulundu. Kaçırılan erler daha sonra serbest bırakıldılar.
