Em 1999 encara um novo estilo cênico na telenovela Por Tu Amor. Em 2001 grava La Intrusa ao lado dos atores mexicanos Arturo Peniche, com quem já atuou na novela A Usurpadora, e Sergio Sendel, fazendo agora o papel das gêmeas Virgínia e Vanessa. Um diferencial entre as primeiras gêmeas que interpretou e essas é que as duas se amavam e se respeitavam.
Após mais alguns trabalhos no México, em 2003 foi para a Colômbia contratada pelo canal Telemundo para protagonizar a novela La Venganza, ao lado de José Ángel Llamas. Interpretou Valentina Díaz, uma boxeadora que desconhece seu passado. A novela foi o marco de entrada da Telemundo no meio produtor de telenovelas e foi vendida para mais de 40 países.2 Ainda pelo canal Telemundo, Gabriela grava outra novela, como Guadalupe na novela Prisionera.
Em 2005 tornou-se empresária e lançou na Europa seu primeiro álbum, intitulado Gabriela Spanic: Total.
Em 2006, ainda contratada da Telemundo, Gaby protagonizou a novela Tierra de Pasiones, interpretando Valéria San Roman, a rica empresária do mundo dos vinhedos daCalifórnia, de caráter forte e batalhador. Com esse papel, Gaby conquistou o prêmio FAMA 2006, da revista FAMA, CNN en Español e GM, na categoria de melhor atriz do ano nos Estados Unidos. Gaby foi eleita pelos como a atriz latina mais poderosa.
Logo ao final de 2009 Gabriela voltou ao México, fazendo aumentar as especulações de que poderia voltar as telenovelas mexicanas após 9 anos de afastamento. Naquele mesmo ano, a emissora Televisa a chamou para participar da nova telenovela do produtor Nicandro Díaz González, intitulada de Soy Tu Dueña. Se especulou muito que ela seria a protagonista ao lado de Fernando Colunga após 13 anos, para repetir o êxito de La Usurpadora, todavia, seu papel foi de antagonista.
Em 2011, a atriz firmou contrato de cinco anos com a emissora mexicana Azteca. Sua primeira novela na emissora foi Emperatriz, interpretando a personagem titulo. Em 2012 gravou a telenovela La Otra Cara Del Alma ao lado de Eduardo Capetillo e Michelle Vieth , onde protagoniza o papel da vilã Alma. Em 2014, fez uma participação especial na telenovela Siempre Tuya Acapulco, vivendo uma fiscal linha-dura. No mesmo ano, lança seu segundo álbum, En Carne Viva, que mistura músicas inéditas com regravações de outras.
