Evan Peters

Deadpool 2

Wade Wilson / Deadpool - Ryan Reynolds

Nathan Summers / Cable - Josh Brolin

Russell Collins / Firefist - Julian Dennison

Neena Thurman / Domino - Zazie Beetz

Piotr Rasputin / Colossus - Stefan Kapičić

Ellie Phimister / Negasonic Teenage Warhead - Brianna Hildebrand

Vanessa Carlysle - Morena Baccarin

Dopinder - Karan Soni

Weasel - T. J. Miller

Blind Al - Leslie Uggams

Direktor des Waisenhauses - Eddie Marsan

Jesse Aaronson / Bedlam - Terry Crews

Gaveedra Seven / Shatterstar - Lewis Tan

Axel Cluney / Zeitgeist - Bill Skarsgård

Peter - Rob Delaney

Yukio - Shiori Kutsuna

Black Tom Cassidy - Jack Kesy

Luke - Matt Damon

Zwei Jahre nach den Ereignissen des ersten Films ist Wade Wilson alias Deadpool ein Söldner geworden, der weltweit arbeitet und verschiedene Kriminelle tötet. Nach einem abgebrochenen Anschlag auf den Anführer eines Drogenkartells in seiner Heimatstadt kehrt Deadpool nach Hause zu seiner Freundin Vanessa Carlysle zurück, um ihren Jahrestag zu feiern. Deadpool schenkt Vanessa einen Skee-Ball-Token, in Bezug auf ihre erste Verabredung, und die beiden einigen sich darauf, eine Familie zu gründen. Später in der Nacht greift der Drogenboss Wade zu Hause an und erschießt dort Vanessa. Wade jagt den Boss und tötet ihn.

Sechs Wochen später beschließt Deadpool sich umzubringen, indem er seine Wohnung mit mehreren Fässern Treibstoff in die Luft sprengt. Während seines „Todes" hat Wade eine Vision von Vanessa im Jenseits: Sie sagt, dass sein Herz noch nicht am richtigen Ort sei. Dabei bleibt Wade verwirrt zurück. Colossus kommt in die nun zerstörte Wohnung und bringt den zerstückelten Wade zur X-Men-Basis, um diesen für die X-Men zu rekrutieren und ihm dabei zu helfen, seine Trauer zu überwinden. Deadpool schließt sich den X-Men an und wird wenig später zusammen mit Colossus und Negasonic Teenage Warhead zu einem Fall gerufen, bei dem ein junger Mutant namens Russell Collins, der sich selbst als „Firefist" bezeichnet, vor seinem Waisenhaus randaliert. Nach mehreren gescheiterten Versuchen Russell zu beruhigen, erfährt Wade, dass der Hausleiter und Russels Betreuer diesen körperlich misshandelt haben, woraufhin er einen Betreuer erschießt. Dies führt sowohl zu Deadpools als auch zu Russells Verhaftung. Sie werden mit Halsbändern, die ihre Mutantenkräfte unterdrücken, abgeführt. Dadurch können Wades Selbstheilkräfte die Krebszellen in seinem Körper nun nicht mehr zurückhalten.

Wade und Russell werden in die Eisbox gebracht, ein isoliertes Gefängnis für Mutanten, deren Kräfte ebenfalls mit Halsbändern unterdrückt werden. Während ihrer Inhaftierung bricht Cable, ein zeitreisender, kybernetischer Soldat, in das Gefängnis ein. Deadpool glaubt zunächst, dass er es auf ihn abgesehen hat, erkennt aber bald, dass er den jungen Russell töten will. Beim Kampf mit Cable schafft es Deadpool, sich und Cable aus dem Gefängnis zu befreien. Daraufhin hat Deadpool eine weitere Vision von Vanessa, wodurch er erkennt, dass er Russell retten sollte, da er dies bei Vanessa einst versäumt hätte.

Deadpool organisiert zusammen mit Weasel ein Team von anderen Mutanten, um Cable zu bekämpfen und Russell zu retten, bestehend aus Domino, Bedlam, Shatterstar, Zeitgeist, Vanisher und Peter, welcher keine Superkräfte hat. Das Team tauft er X-Force. Zusammen startet die X-Force ihren Angriff auf einen Konvoi, der die Gefangenen der Eisbox zu einem neuen Gefängnis transportiert, indem sie mit Fallschirmen aus einem Flugzeug springen. Aufgrund des heftigen Windes sterben alle außer Deadpool und Domino beim Versuch zu landen. Domino kann in den Konvoi gelangen, trifft dort aber auf Cable, der einen Angriff auf Russell startet. Während Deadpool auf dem LKW gegen Cable kämpft, schafft es Russell, den riesigen Mutanten Juggernaut zu befreien, mit dem er sich in der Eisbox angefreundet hatte. Dieser verwüstet den Truck, reißt Deadpools Unterleib ab und flieht mit Russell. Während Deadpool sich bei Blind Al erholt und seine Beine, Gesäß und Genitalien nachwachsen, wird er von Cable aufgesucht, der ihm seine Motivation erklärt: Russell wird in der Zukunft nach dem Mord am Direktor des Waisenhauses Gefallen am Töten finden und nach einer Serie von Tötungen schließlich Cables Familie ermorden. Deadpool stimmt einer Zusammenarbeit unter der Bedingung zu, dass er 30 Sekunden mit Russell bekommt, um ihn vom Mord abzuhalten und ihn auf den richtigen Weg zu führen.

Deadpool, Cable und Domino kommen im Waisenhaus an, um Russell und den Juggernaut aufzuhalten, haben aber Schwierigkeiten damit, letzteren zu bekämpfen, da er sich als zu mächtig für sie erweist. Colossus, Negasonic Teenage Warhead und ihre Freundin Yukio eilen ihnen zu Hilfe. Während die drei nun gegen den Juggernaut antreten, können Cable und Deadpool Russell einholen und versuchen, ihn aufzuhalten. Deadpool zieht sich selbst das Halsband an, um seine Heilkräfte zu unterdrücken und sich selbst anstelle des Schulleiters anzubieten. Russell trachtet weiterhin nach Rache am Direktor und will diesen ermorden. Cable schießt auf Russell, Deadpool springt allerdings dazwischen und wird am Herzen getroffen. Nach einer langen Todesszene stirbt Deadpool schließlich und rettet Russell, der sein Verlangen nach Rache verliert. Dadurch wird Cables Familie in der Zukunft gerettet. Deadpools Tod erlaubt es ihm, sich wieder mit Vanessa im Jenseits zu treffen, obwohl sie ihm noch einmal sagt, dass es noch nicht seine Zeit ist. Da Cable sich reuevoll fühlt, nutzt er die verbleibende Energie seines Zeitreisegeräts nicht, um in die Zukunft zu seiner Familie zu reisen, sondern stattdessen zurück an den Anfang des Kampfes, wo er diskret den Skee-Ball-Token, den er zuvor von Deadpool genommen hatte, über dessen Herz legt und so die Kugel stoppt, die diesen sonst getötet hätte. Der Direktor des Waisenhauses wird am Ende von Dopinder überfahren, der von Deadpool den Aliasnamen Brown Panther bekommt.

Während des Abspanns reparieren Negasonic Teenage Warhead und Yukio Cables Zeitreisegerät und geben es anschließend Deadpool. Dieser kann auf diese Weise Vanessa und Peter vor dem Tod retten. Außerdem erschießt er seine eigene Version aus X-Men Origins: Wolverine, um so die Zeitlinien wieder richtig zu rücken, und tötet den Schauspieler Ryan Reynolds, nachdem dieser das Filmskript für Green Lantern gelesen und abgesegnet hat.