Blake Lively

Deadpool & Wolverine

Wade Wilson/Deadpool - Ryan Reynolds

James Logan Howlett/Wolverine - Hugh Jackman

Cassandra Nova - Emma Corrin

Mr. Paradox - Matthew Macfadyen

John Allerdyce/Pyro - Aaron Stanford

Vanessa Carlysle - Morena Baccarin

Peter W. - Rob Delaney

Blind Al - Leslie Uggams

Peter Rasputin/Colossus - Stefan Kapicic

Ellie Phimister/Negasonic Teenage Warhead - Brianna Hildebrand

Yukio - Shioli Kutsuna

Dopinder - Karan Soni

Gaveedra Seven/Shatterstar - Lewis Tan

Elektra Natchios - Jennifer Garner

Eric Brooks/Blade - Wesley Snipes

Remy LeBeau/Gambit - Channing Tatum

Laura/X-23 - Dafne Keen

Happy Hogan - Jon Favreau

Hunter B-15 - Wunmi Mosaku

Johnny Storm/Human Torch - Chris Evans

Victor Creed/Sabretooth - Tyler Mane

James Logan Howlett/Wolverine - Henry Cavill

Ladypool - Blake Lively

Headpool - Nathan Fillon

Cowboy Pool - Matthew McConaughey

Im Jahr 2018 nutzt Wade Wilson Cables Zeitreisegerät, um von seiner Zeitlinie Erde-10005 zur Erde-616, der „wahren Zeitlinie", zu reisen, wo er Happy Hogan trifft und darum bittet, sich den Avengers anzuschließen, was dieser jedoch ablehnt.

Sechs Jahre später hat Wade seine Tätigkeit als maskierter Söldner namens Deadpool aufgegeben und arbeitet nach der Trennung von seiner Freundin Vanessa als Gebrauchtwagenhändler. Während seiner Geburtstagsparty nimmt die Time Variance Authority (TVA) Wilson gefangen und bringt ihn zu Mr. Paradox, der ihm einen Platz auf der Erde-616 anbietet. Paradox enthüllt jedoch auch, dass Wilsons Zeitlinie infolge des Todes von James „Logan" Howlett alias Wolverine zerfällt, der sich als „Ankerwesen" der Zeitlinie herausstellt, ein Individuum, dessen Existenz ihre jeweilige Zeitlinie stabil und intakt hält. Wilson stiehlt daraufhin Paradox' TemPad, um durch das Multiversum zu reisen und eine Variante von Logan zu finden, die seine eigene Zeitlinie retten soll.

Nachdem er auf verschiedene Logan-Varianten gestoßen ist, nimmt Wilson eine davon mit zurück zur TVA, wo er erfährt, dass dieser spezielle Logan als der schlimmste Wolverine im Multiversum gilt. Zuvor hat Wilson diesem versprochen, dass die TVA seine Zeitlinie korrigieren könne. Nach einem Streit teleportiert Paradox beide in die Leere. Wilson und Logan kämpfen gegeneinander, bevor sie und Johnny Storm gefangen genommen und zu Cassandra Nova gebracht werden, der Zwillingsschwester des X-Men-Anführers Professor Charles Xavier. Nova erklärt, dass sie als Kleinkind von der TVA in die Leere gestürzt wurde, aber schließlich einen Deal mit ihnen gemacht hat, freiwillig dort zu bleiben, solange sie tun und lassen kann, was sie will. Dann tötet sie Johnny und lässt Wilson und Logan zurück, damit sie von einer wolkenähnlichen Entität namens Alioth verschlungen werden, jedoch gelingt ihnen die Flucht.

Nach ihrer Flucht treffen Logan und Wilson eine Variante von Wilson, „Nicepool", die ihnen ein Auto gibt, mit dem sie in die Grenzgebiete der Leere fahren, um sich dem Widerstand gegen Nova und ihre Streitkräfte anzuschließen. Logan findet heraus, dass Wilson nie mit Sicherheit wusste, dass seine Zeitlinie durch die TVA repariert werden kann, was zu einem Kampf führt, bei dem beide bewusstlos im Auto landen. Eine inzwischen älter gewordene Laura Kinney alias X-23 fährt sie ins Grenzland, wo sie die Widerstandskämpfer Elektra Natchios, Blade und Gambit treffen. Der Widerstand, von Wilson die „Anderen" genannt, schlägt ihm und Logan ein Bündnis vor, um Nova zu bekämpfen, was Logan jedoch ablehnt. Nach einem Gespräch mit Laura über seine Unfähigkeit, die X-Men in seinem Universum zu retten, gibt er jedoch schließlich nach. Nachdem X-23, Elektra, Gambit, Blade und Deadpool bei Nova angekommen sind, steigt Wolverine aus dem Kofferraum und bekämpft zusammen mit allen Novas Gefolgschaft. Da Juggernauts Helm die einzige Möglichkeit darstellt, um Novas Kräfte zu blockieren, tötet ihn Laura und bringt den Helm in ihren Besitz. Wilson und Logan kämpfen sich bis zu Nova durch und stellen diese zur Rede. Nova kann zunächst Deadpool ausschalten und wendet sich dann Logan zu. In Logans Verstand erkennt sie, dass er sich vor den Stimmen derjenigen versteckt, die er im Stich gelassen hat. Nova versichert ihm, dass alles gut werden wird, worauf Logan antwortet: aber nicht für dich. Just in diesem Augenblick setzt Wilson ihr Juggernauts Helm auf, um ihre Kräfte zu blockieren. Pyro, ein geheimer Schläferagent von Paradox, schießt Nova an, woraufhin sie zu verbluten droht. Logan, der sich daran erinnert, was Charles getan hätte, überredet Wilson, den Helm abzunehmen, damit Nova heilen kann. Im Gegenzug verwendet Nova einen Sling-Ring – angetrieben von den Zeit- und Realitätssteinen einer Stephen Strange-Variante –, um ein Portal zu öffnen, durch das das Duo in Wilsons Zeitlinie reisen kann.

Als sie auf Erde-10005 ankommen, stellen Wilson und Logan fest, dass Paradox, ohne Erlaubnis seiner Vorgesetzten, einen „Zeit-Ripper" verwendet, eine Maschine, mit der Zeitlinien ausgelöscht werden. Nova wird von Pyro über Paradox' Plan unterrichtet, betritt durch ein anderes Portal Erde-10005 und entführt Paradox. Als Rache für Paradox' Verrat plant sie die Kontrolle über den Zeit-Ripper zu übernehmen, um alle Zeitlinien zu zerstören und nur die Leere übrig zu lassen. Um Wilson und Logan, die sich ihr in den Weg stellen, aufzuhalten, hetzt Nova das Deadpool Corps, eine Vereinigung von Deadpool-Varianten, auf beide. Nachdem Wilson und Logan das Deadpool Corps besiegt haben, erfahren sie von Paradox, dass man den Zeit-Ripper stoppen kann, indem man den Materie-Antimaterie Energiezufluss unterbricht, dabei aber durch die Annihilation (Freisetzung massiver Energie durch das Aufeinandertreffen von Materie und Antimaterie) getötet wird. Logan ist bereit sich zu opfern, wird aber von Wilson ausgetrickst, der sich im Raum unter dem Zeit-Ripper hinter einer massiven Metalltür einschließt. Während Wilson versucht beide Energieleitungen miteinander zu verbinden, wird Nova immer stärker. Gleichzeitig versucht Logan die Metalltür zu durchbrechen, um Wilson beizustehen. Schließlich schafft er es und beide benutzen ihre Körper als Leiter, um so den Zeit-Ripper zu zerstören, wobei Nova getötet wird. Anders als behauptet, haben Logan und Wilson die Explosion überlebt und klären Hunter B-15 über Paradox' Machenschaften auf, worauf hin sie ihn festnehmen und abführen lässt.

Wilson bittet B-15, die Anderen in ihre jeweiligen Zeitlinien zurückzubringen, während diese offenbart, dass Wilsons Zeitlinie nicht mehr zerfällt. Logan hofft auf eine Veränderung seiner Vergangenheit, aber B-15 sagt ihm, dass seine Vergangenheit ihn zum Anker macht, der nötig ist, um Wilsons Zeitlinie zu retten, und dass es keinen Grund für weitere Veränderungen gibt. Logan beschließt, sich zurückzuziehen und ein friedliches Leben zu führen. Wilson nimmt Logan und Laura mit, um seine Freunde kennenzulernen, und wird von Logan ermutigt, sich mit Vanessa zu versöhnen, was ihm auch gelingt.

In der Post-Credit-Szene beweist Deadpool, dass er keine Verantwortung dafür trägt, dass Johnny Storm getötet wurde, indem er die Videoaufzeichnung einer Überwachungskamera abspielt, die zeigt, dass Storm die von Deadpool zitierten Kommentare über Cassandra tatsächlich gesagt hat.