Pada 1216 M, Paus Honorius III berhasil mendorong sejumlah orang Eropa untuk kembali melancarkan serangan ke Yerusalem agar bisa merebutnya dari Ayyubiyah. Kali ini, Paus yang akan memimpin pasukan salib alih-alih para raja Eropa. Friedrich II dari Kekaisaran Romawi Suci ingin ikut, namun Paus menolaknya. Paus menekankan bahwa perang salib ini untuk Paus, bukan untu raja. Beberapa pasukan Hongaria ikut serta.
Pasukan salib pergi ke selatan, mengikuti rencana awal PerangSalib Keempat. Pada 1218 M, pasukan salib bersekutu dengan sultan Seljuk Kay Kaus I, dan menyerang pelabuhan Damietta di Mesir. Mereka melakukan pengepungan yang lama, dan banyak orang di kedua pihak yang meninggal akibat penyakit. Pada 1219 M, pasukan salib berhasil merebut Damietta, namun kemudian malah saling bertikai memperebutkan kekuasaan di sana.
Pada 1221 M, pasukan salib bergerak ke Kairo dan berupaya merebut lebih banyak wilayah Mesir. Ayubiyyah memanfaatkan sungai nil untuk membanjiri jalan-jalan, membuat pasukan salib terperangkap. Agar dapat bebas, pasukan salib pun menyepakati perjanjian. Mereka menyerahkan kembali Damietta kepada Ayubiyyahkemudian kembali ke Eropa.
