É revelado que há milhares de anos, existia uma raça de Transformers que vasculhavam o universo à procura de fontes de Energon. Conhecida como a Dinastia dos Primes, eles usaram máquinas chamadas Ceifadoras Solares para drenar energia das estrelas, a fim de convertê-la em Energon e empoderar o AllSpark Cybertroniano. Os Primes concordaram que mundos com seres vivos seriam poupados, mas em 17.000 a.C., um dos Primes, posteriormente apelidado de "The Fallen", construiu uma Ceifadora Solar na Terra. Os outros irmãos sacrificaram seus corpos, a fim de esconder a Matriz da Liderança, a chave que ativa a Ceifadora Solar de Fallen, que jurou vingar-se sobre a Terra.
Nos dias atuais, dois anos após os eventos do filme anterior, Optimus Prime é quem lidera a NEST, uma organização militar composta por soldados humanos e sua própria equipe de Autobots (incluindo os recém-chegados Arcee, Chromia, Elita One, Sideswipe, Jolt e os gêmeos Skids e Mudflap), destinado a matar os Decepticons restantes na Terra. Em uma missão em Xangai, Optimus e a sua equipe destroem os Decepticons Sideways e Demolishor, sendo dada uma advertência por este último que "O Fallen se erguerá novamente". De volta aos Estados Unidos, Sam Witwicky encontra um pedaço do AllSpark destruído e, após entrar em contato com a lasca, ela cobre sua mente com símbolos Cybertronianos. Julgando-o perigoso, Sam dá o pedaço do AllSpark a sua namorada Mikaela para manter-se seguro e deixa ela e Bumblebee para ir para a faculdade. Após a chegada, Sam encontra seu companheiro de quarto da faculdade Leo Spitz, que administra um website sobre conspirações, e Alice, uma co-edição que faz avanços sexuais inesperados com ele. Na casa de Mikaela o Decepticon Wheelie tenta roubar o fragmento, apenas para ser capturado por Mikaela. Depois de ter um colapso mental, incontrolavelmente escrevendo em língua Cybertroniana, Sam liga para Mikaela, que imediatamente sai para chegar até ele.
O Decepticon Soundwave hackeia um satélite dos EUA e descobre as posições do líder Decepticon Megatron e outra peça do AllSpark. Os Decepticons recuperam o fragmento e usam-o para ressuscitar Megatron, que voa para o espaço e se reúne com Starscream e seu mestre, The Fallen, na nave Nemesis (caida em uma da luas de saturno). The Fallen instrui Megatron e Starscream para capturar Sam, a fim de descobrir a localização da Matriz de Liderança. Com o agravamento de surtos de Sam, Mikaela chega ao campus assim e Alice, revela-se um Decepticon querendo atacar Sam. Com Mikaela irada, Sam e seu companheiro Leo tiveram de dar um jeito deságradável de expulsar e bater em Alice, mas logo são apreendidos pelo Decepticon Grindor. O Decepticon conhecido como "The Doctor" prepara-se para remover o cérebro de Sam, mas Optimus e Bumblebee conseguem resgatá-lo. Em uma luta que se seguiu, a Optimus enfrenta Megatron, Starscream e Grindor. Optimus consegue matar Grindor e arrancar o braço de Starscream, mas durante uma distracão momentânea enquanto busca Sam, ele é apunhalado e empalado por Megatron e morre. Megatron e Starscream partem quando os Autobots chegam para salvar Sam.
Após a morte de Prime, Fallen é libertado de seu cativeiro e ordena Megatron a liderar um ataque em larga escala no planeta Terra. The Fallen fala com o mundo e exige que eles entreguem Sam para os Decepticons ou eles vão continuar seu ataque. Sam, Mikaela, Leo, Bumblebee, os gêmeos e Wheelie reagrupam e Leo sugere que seu rival "Robo-Warrior" pode ajudar. "Robo-Warrior" é se revela ser o ex-agente do Setor 7, Seymour Simmons, que informa o grupo que os símbolos devem ser legíveis a um Decepticon. Mikaela então libera Wheelie, que não sabe ler a língua, mas conhece alguém que conhece - então eles procuram um velho ex-Decepticon, agora Autobot, chamado Jetfire, que está disfarçado de SR-71 Blackbird no Museu Smithsonian. Jetfire é reativado através do fragmento do AllSpark, e teleporta o grupo para o Egito, onde explica que apenas um Prime pode matar Fallen, e traduz os símbolos, os quais contêm um enigma que define o local da Matriz de Liderança em algum lugar do deserto circundante. Ao seguir as pistas, o grupo chegar à Tumba dos Primes, onde acabaram por encontrar a Matriz, mas ela se desintegra em pó nas mãos de Sam. Acreditando que a Matriz ainda pode reviver Optimus, Sam coleta a poeira e faz Simmons chamar Major William Lennox para trazer o corpo junto com outros Autobots.
Os militares chegam com os Autobots, mas o mesmo acontece com os Decepticons e uma batalha começa. Durante a luta, o Decepticon Devastator é formado e desenterra o Ceifador Solar dentro da pirâmide de Quéops, antes de ser destruído pelos militares com a ajuda do agente Simmons. Jetfire chega e destrói Mixmaster, mas é mortalmente ferido por Scorponok. A aeronáutica bombardeia os Decepticons e Megatron rompe com a ofensiva e mata Sam. Apesar de morto, Sam é contactado pela dinastia dos Primes que, reconhecendo a sua coragem e dedicação para a Optimus, o reanimam e reconstroem a Matriz de Liderança. Sam revive Optimus bem antes da emboscada de Fallen, que mata alguns soldados e pega a Matriz para ativar sua máquina. Jetfire se sacrifica para que Optimus utilize suas peças para voar até a Ceifadora e, com êxito, Optimus a destrói matando Fallen. Embora a batalha acabou, Megatron foge de volta para Nemesis com Starscream. O filme termina com Optimus, ao lado de Sam num porta-aviões, e o envio de uma mensagem dizendo para o espaço que os seres humanos e Transformers agora convivem em paz. Durante os créditos, Sam é visto retornando para a faculdade.
