En el año 1960, Monroe formó parte del elenco de la película The Misfits (Vidas rebeldes), de John Huston, cuyo guion fue escrito especialmente por Arthur Miller para ella. La actriz interpretó a Roslyn, un personaje que su esposo calcó de situaciones, diálogos y momentos de su vida. El elenco incluía, entre otros, a Clark Gable, Montgomery Clift y Thelma Ritter. La filmación comenzó en julio de ese año y se llevó a cabo en el desierto de Nevada. El estado anímico de Monroe no era bueno; faltaba con frecuencia al rodaje, tenía dificultades para poder concentrarse y para dormir consumía fuertes dosis de fármacos y alcohol.
En el mes de agosto, la actriz fue hospitalizada de urgencia en Los Ángeles durante diez días. Los periódicos indicaban que la actriz estaba cerca de la muerte, pero no revelaron las causas de su internamiento. Después de esto, Monroe regresó a Nevada y terminó de filmar la película.
En noviembre, la actriz y su esposo regresaron separados a la ciudad de Nueva York y ella se refugió en casa de Lee Strasberg.
The misfits fue mal recibida por los críticos, pero la actuación de Monroe, al igual que la de Gable, recibió críticas muy positivas. En una entrevista, Huston dijo: "Marilyn excavó dentro de sus propias experiencias personales para sacar a la superficie algo único y extraordinario. No tenía técnica de actuación. Era todo verdad, era solo ella".
Durante los siguientes meses, la adicción de Monroe a los fármacos y al alcohol la pusieron al borde de la muerte nuevamente.El 20 de enero de 1961, se divorció de Miller. En el mes de febrero ingresó en la clínica psiquiátrica Payne Whitney, experiencia que luego ella misma describió como «una pesadilla». Después logró comunicarse con Joe DiMaggio, quien hizo que la trasladaran de esa clínica a un hospital normal. Su delicado estado de salud le impidió trabajar el resto del año.
En 1962, Monroe regresó a la actuación protagonizando, junto a Dean Martin, la película Something's Got to Give. Al momento de comenzar el rodaje, la actriz estaba muy delicada de salud, con frecuentes sinusitis, bronquitis y síntomas cada vez más marcados de inseguridad. La 20th Century Fox confiaba en este proyecto para sanear su economía, ya que la empresa amenazaba quebrar, debido a los desmesurados gastos que le generó la película Cleopatra (1963). El 9 de mayo del mismo año tuvo lugar, en Nueva York, la gala por el cumpleaños del entonces presidente estadounidense John F. Kennedy, en la que Monroe le cantó el "Happy Birthday Mr. President". Para acudir a esta gala, la actriz se ausentó durante siete días del rodaje, a pesar de que el estudio le exigió que se quedara para cumplir con su trabajo.
Luego, Monroe retornó al rodaje de Something's Got to Give y filmó las escenas en las que se mostró desnuda en una piscina. Estas imágenes aparecieron en la portada de la revista Life, tras lo cual comentó que quería «...sacar a Elizabeth Taylor de las portadas de las revistas». Por sus retrasos y repentinas ausencias del rodaje, fue despedida. La Fox intentó completar la película utilizando a otra actriz, pero Dean Martin se opuso, por lo que a la cinematográfica no le quedó más remedio que readmitirla.En junio del mismo año, realizó la que sería su última y más recordada sesión fotográfica titulada póstumamente The last sitting, programada originalmente por la revista estadounidense Vogue y retratada por el fotógrafo Bert Stern.
Después de que la readmitieran, Monroe retomó las negociaciones con la productora para discutir su futuro profesional. El estudio tenía pensado para ella retratar a Jean Harlow en una película biográfica, después filmada por Carroll Baker. También quería que actuara en las comedias: Irma la Douce, What a Way to Go!, ambas luego protagonizadas por Shirley MacLaine, y Kiss Me, Stupid, más tarde protagonizada por Kim Novak.El acuerdo al que llegaron estableció que recibiría un millón de dólares por película y que tenía la libertad de elegir director y coprotagonistas.
