Franklin, hapisteyken rakip çeteye geçen ve kendisini yeni çete arkadaşlarına kanıtlamak için defalarca Lamar'ı öldürmeye teşebbüs eden ihanetçi bir gangster olan Harold "Stretch" Joseph'in Lamar'a yapmaya çalıştıklarından rahatsızdır.
Trevor ise Blaine Vilayeti'ndeki sahip olduğu metamfetamin piyasasını sağlamlaştırmak için verdiği mücadelede, Lost motosiklet kulübünün San Andreas koluna, çok sayıda Latin Amerikan sokak çetelerine, rakip metamtefamin satıcılarına, hükümet destekli paralı askerlere ve Çin yeraltı suç dünyasının en üst şahsiyetlerinden biri olan Wei Chang'in liderliğindeki Triad çetesine karşı bir savaş içine girmiştir.
FIB'nin rakibi olan IAA'i baltalamak amacıyla Michael, iki FIB ajanı Dave Norton ve Steve Haines tarafından Franklin ve Trevor ile birlikte bir dizi operasyonlar gerçekleştirmeye zorlanır. Haines'in talimatıyla, IAA'e ait bir para kaynağı taşıyan zırhlı bir konvoya saldırırlar ve Los Santos'taki tüm yozlaşmış polisler ile kamu görevlilerinin bordrosuna sahip olan bir bankayı soyarlar. Haines, yaptığı yasadışı işler için hakkında inceleme kararı verilme noktasına gelince, Michael ve ekibini FIB merkez binasına sızıp hakkındaki tüm delilleri dosyalardan silmesine zorlar. Haines'in Michael'ın üzerinde uyguladığı baskıyı ortadan kaldırmak için bunu bir fırsat olarak gören Michael, Haines'in dosyasını silerken aynı zamanda kendisinin de geçmişte yaptığı aktivitelerin delillerini ortadan kaldırır.
Michael De Santa, Franklin Clinton ve Trevor Philips
Michael ve Trevor, Madrazo için bir iş gerçekleştirir ve Trevor, Madrazo için yaptıkları
