Oyun 2004'te yaşanan bir banka soygunu göreviyle başlar. North Yankton eyaletinin Ludendorff şehrinde geçen başarısız soygunu Michael Townley, Trevor Philips ve Brad Snider düzenler. Bankadan paraları aldıktan sonra polislerle mücadele sırasında Brad, Ajan Dave Norton tarafından öldürülür. Dave, Michael'ı da vurarak yaralar. Trevor takımı arkada bırakmadan polislerle çatışmaya devam etmek istese de Michael ona kaçmasını söyler. Trevor sivil bir kadını rehin alarak kaçmayı başarır. Sonraki sahnede Michael'ın cenazesi görünür. Ancak gömülen kişi aslında Brad'dir ve Michael yaşamaktadır ve sigarasını içerken cenazeyi uzaktan seyretmektedir. Michael Townley, San Andreas eyaletinin Los Santos şehrinde ailesiyle birlikte tanık koruma programına girerek "Michael De Santa" takma adını alarak yaşamaya başlar. Ve oyun 2013'te devam eder. En iyi arkadaşı Lamar Davis ile birlikte bir araba bayisi için repocu olarak çalışan Franklin Clinton, Michael'ın yeni araba alan ancak kredi ödemesinde gecikmiş yirmi yaşındaki oğlu Jimmy'nin arabasını elinden geri alması için patronundan emir alır. Franklin, arabayı alıp bayiye gittiği sırada arka koltukta Michael gözükür. Oğlunun kredi dolandırıcılığı kurbanı olmak üzere olduğunun farkında olan Michael, Franklin'e bayiye arabayla çarpması emrini verir ve Franklin bayiyeye çarpar.
