En 1907, Andrews empezó a ver los planes para un nuevo "gran barco", ese era el RMS Olympic para la White Star Line. El Olympic y su barco gemelo el RMS Titanic comenzaron su construcción en 1909; y fueron diseñados por William Pirrie y por el gerente general Alexander Carlisle junto con Andrews. Como lo había hecho con todos los barcos que había supervisado, Andrews se familiarizó con el Olympic y el Titanic, con el fin de dejar todo en óptimas condiciones de funcionamiento.
Andrews lideraba un grupo de trabajadores de la Harland and Wolff que viajaba en los viajes inaugurales de los barcos construidos para observar todo y hacer frente a cualquier imprevisto.
El Titanic no fue excepción por lo que Andrews y el resto de trabajadores de la Harland and Wolff viajaron desde Belfast hasta Southampton en el Titanic, para estar en el viaje inaugural que zarparía desde esa ciudad británica el 10 de abril de 1912, entre estos colaboradores estaba el carpintero Hutchins.
Durante el viaje, Andrews se alojó en uno de los camarotes de la cubierta B acondicionado como oficina temporal y tomó nota de varios puntos del barco que él sintió que necesitaban ser reformados. Entre sus notas había cambios de uso en fumadores de damas y rebarnizados de los pasamanos, cambios de perchas, etc.
Sin embargo, el Domingo 14 de abril de 1912, fue el último día de su vida, Andrews le dijo a un amigo, que el Titanic era "casi perfecto para lo que el cerebro humano puede hacer".
El 14 de abril a las 11:40 PM el Titanic chocó contra un iceberg en la parte de estribor del barco.
Andrews estaba durmiendo en su camarote en ese momento y apenas notó la colisión. ElCapitán Edward John Smith lo convocó inmediatamente para evaluar los daños. Andrews entonces se hizo acompañar por el carpintero Hutchins para revisar el barco de popa a proa. El resultado derrumbó el mito de nave insumergible que poseía el RMS Titanic. Computando los niveles de entrada de agua al barco por compartimiento semiestanco, determinó que 5 de los 16 que poseía estaban abiertos al mar y la rajadura del casco al lado de estribor era por lo menos de 100 m situada a 5 m de profundidad.
Andrews determinó que nada se podía ya hacer y que el Titanic se hundiría literalmente en, a lo mucho, dos horas, diciendo que se "iría al fondo del Océano" y se lo comunicó al capitán Edward John Smith. El RMS Titanic se hundiría dos horas después de la sentencia de Andrews.
En la evacuación, Andrews se encargó de ir golpeando puerta por puerta a la gente en sus camarotes para comunicarles que se colocaran sus salvavidas y que subieran a la cubierta. Sabiendo que el destino era el hundimiento, y que los botes salvavidas no eran los suficientes como para evacuar a todos los pasajeros y tripulación, Andrews insistió en juntar la mayor cantidad de gente para subir a los botes, y llenarlos en medida de lo posible.
De acuerdo con el mayordomo John Stewart, vio a Andrews poco antes de la 1:40 AM, en estado de shock y observando indiferente a lo que sucedía alrededor, el cuadro "Plymouth Harbor" (El puerto de Plymouth) en la chimenea del salón de fumadores de primera clase. La pintura ilustra la entrada a Plymouth Sound.
Sin embargo, otros testimonios ubican a Andrews en el puente de mando y en la Cubierta Superior en torno a las 2:10 AM, después de que todos los botes de salvamento hubieran abandonado eltransatlántico. De modo, que es posible que al final intentara salvarse. El cuerpo de Andrews, nunca fue recuperado.
Finalmente el 19 de abril, el padre de Andrews (el político británico), recibió un telegrama del primo de su madre (madre de Thomas Andrews Jr.) diciéndole que había hablado con los sobrevivientes en Nueva York, buscando noticias de Andrews. El telegrama fue leído en voz alta por Andrews Sr. al personal de la casa en Comber:
Muchas placas conmemorativas han sido levantadas en su honor en Irlanda del Norte y todo el Reino Unido, además de que muchos supervivientes escribieron cartas en su honor.
