Sumiklab ang noong Pebrero, 1899, matapos patayin ng dalawang Amerikanong sundalo ang tatlong Pilipinong sundalo sa. Naging mas magastos at mas marami ang namatay sa digmaang ito kaysa sa . Humigit-kumulang 126,000 Amerikanong sundalo ang lumaban sa digmaan; 4,234 Amerikano ang namatay, pati na rin ang 16,000 Pilipinong sundalo na naging kasali sa isang pambansang kampanya na walang tiyak na bilang ng mga kasapi.Sa pagitan ng 250,000 at 1,000,000 sibilyan ang namatay dahil sa kagutuman at sakit. Pinahirapan nila ang isa't isa.
Ang kakulangan ng mga ang naging sanhi ng pagkatalo ng mga Pilipinong sundalo laban sa mga Amerikano sa mga pangunahing labanan ngunit ang mga Pilipino ay nagwagi sa mga labanang gerilya. Ang , na kabisera ng pamahalaang rebolusyonaryo, ay nakuha ng mga Amerikano noong 31 Marso 1899 ngunit nakatakas si Aguinaldo at ang kanyang pamahalaan at nilipat ang kabisera sa . Si , ang pinakamagaling na ni Aguinaldo, ay pinatay noong . Dahil sa pagkamatay ni Luna at ang tuloy-tuloy na pagkatalo ng kanyang mga sundalo sa mga labanan sa Hilagang Luzon, pinalitan ng di-sentralisadong mga hukbong gerilya sa bawat sonang militar ang regular na hukbo noong 1899. Ang mga sibilyan, na naiipit sa pagitan ng mga Amerikano at mga rebelde, ay naghirap.
Nadakip si Aguinaldo sa noong 23 Marso 1901 at dinala sa Maynila. Nanumpa siya ng katapatan sa Estados Unidos at nag-utos na sumuko ang kanyang mga kasama, na naging hudyat ng katapusan ng digmaan. Ngunit nagpatuloy pa rin ang mga labanan sa ilang mga bahagi ng Pilipinas, lalo na sa Mindanao, hanggang noong 1913.
