Giappone, era medievale, epoca Sengoku. Inuyasha, un mezzodemone, ruba da un villaggio la Sfera dei Quattro Spiriti, un oggetto che può accrescere enormemente i poteri di un individuo (demoni o uomini dallo spirito maligno) . Inuyasha non va troppo lontano: Kikyo, la giovane sacerdotessa del villaggio, lo trafigge con una freccia sacra che, attraverso il corpo di Inuyasha, si conficca al Goshinboku, un albero sacro nella foresta vicina. Per il potere della freccia sacra, Inuyasha rimane come congelato in un sonno magico sospeso nel tempo. Ferita a morte, forse dallo stesso Inuyasha, Kikyo raccomanda alla sorella minore Kaede di bruciare la sfera insieme al suo corpo, affinché non possa cadere in mani sbagliate.
Giappone, tempo presente, città Shibuya, Kagome Higurashi è una studentessa di scuola media e abita nell'antico tempio shintoista di famiglia. Nel giorno del suo quindicesimo compleanno sta uscendo di casa per andare a scuola, quando sorprende il suo fratellino Sota intento nel cercare il suo gatto Buyo nel santuario del tempio. Improvvisamente Kagome è risucchiata all'interno dell'antico pozzo annesso al santuario da un enorme demone, il Millepiedi Joro, risvegliatosi grazie al potere spirituale di Kagome, e si ritrova trasportata nell'epoca Sengoku.
Disorientata, la ragazza gironzola all'esterno del pozzo: nota il dio albero Goshinboku, a lei familiare, e vi si dirige. Vi trova Inuyasha, ancora sigillato in un sonno magico di cinquant'anni. Gli abitanti del villaggio la catturano e la portano alla vecchia sacerdotessa Kaede. Essa capisce subito che Kagome è la reincarnazione di sua sorella Kikyo e le racconta ciò che avvenne cinquant'anni prima, quando un altro mezzodemone, Naraku, desideroso di impossessarsi della Sfera dei Quattro Spiriti, aveva ordito un complotto per indurre Inuyasha e Kikyo a odiarsi.
Intanto il millepiedi attacca il villaggio. Kagome è costretta a liberare Inuyasha dal suo lungo sonno, affinché possa affrontare il demone. Dopo averlo sconfitto, Inuyasha assale Kagome per impadronirsi della Sfera dei Quattro Spiriti, che la giovane nasconde dentro di sé, per poter diventare un demone completo. Kaede, però, infila ad Inuyasha un rosario magico, che lo costringe a ubbidire al comando di Kagome «A cuccia!» e a restare temporaneamente immobile.
Nel tentativo di sconfiggere un altro demone che si era impossessato della Sfera, Kagome la frantuma e i suoi frammenti si sparpagliano per tutto il Giappone. La ragazza e Inuyasha devono unire le loro forze per recuperare tutti i frammenti e riformare la gemma. Ai due, tra cui dopo un inizio turbolento si sviluppa un forte legame, ben presto si aggiungono nuovi compagni di viaggio: Shippo, piccolo cucciolo di demone volpe; Miroku, giovane monaco buddista depravato, vittima di una maledizione di Naraku; Sango, risoluta sterminatrice di demoni alla ricerca del fratello Kohaku, che Naraku ha reso suo schiavo; Kirara, demone gatto (nekomata), compagna in battaglia di Sango. Sono legati tra loro dall'odio comune verso Naraku, il grande antagonista della storia, un mezzodemone che aspira a impadronirsi della Sfera per aumentare il proprio potere.
