L'histoire conte les péripéties de Nathan Drake : un chasseur de trésors expérimenté et attiré plus que tout par l'aventure. La sienne commence au large des côtes panaméennes lorsqu'il repêche le cercueil de son supposé ancêtre. Il découvre en ouvra...
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« Je me fais attaquer par des inconnus, j'oublie la carte dans un avion en flammes, je perds Elena, qui est sûrement morte... C'est bien. Génial ! Continue comme ça Nate » Drake
A bord de l'avion de Sully, Nate et Elena approchent de l'île au beau milieu du Pacifique, lorsqu'ils sont attaqués par des tirs antiaériens et bien vite leur avion perd de l'altitude les obligeant à sauter en parachute. C'est Elena qui saute la première pendant que Nate stabilise l'avion. Vient ensuite le tour de Nate de faire le grand saut mais son parachute est troué ce qui entraine l'aventurier dans une chute plus rude que prévu avant de perdre connaissance... Quelque temps plus tard, Nate se réveille : il se rend compte qu'il a oublié la carte dans l'avion et qu'il a perdu Elena. Maudissant sa malchance et sa maladresse, il part à la recherche des deux...
Après quelques escapades la jungle, il retrouve finalement les débris de l'avion bien gardés par des pirates, Nate récupère la fameuse carte avant de partir vers une forteresse où semble avoir atterri Elena...
