L'histoire conte les péripéties de Nathan Drake : un chasseur de trésors expérimenté et attiré plus que tout par l'aventure. La sienne commence au large des côtes panaméennes lorsqu'il repêche le cercueil de son supposé ancêtre. Il découvre en ouvra...
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« Vu d'ici, vous êtes vraiment trop mignons tous les deux. » Sully
Le dernier chapitre se déroule sur le bateau de Navarro. Situé à l'opposé du navire Drake doit traverser les hordes d'ennemis pour parvenir défier le chef des mercenaires. Tous deux s'affrontent dans un combat final à mains nues. Après que Nathan ait réussi à le neutraliser il se rend vers la carcasse de l'hélicoptère où Elena est restée assommée. Pendant que Nathan la réveille, Elena l'avertit que Navarro se relève derrière lui. Drake pousse l'hélicoptère par-dessus bord ce qui entraîne la statue et Navarro, qui avait son pied pris dans une corde, dans les profondeurs des océans.
Alors qu'Elena redonne l'anneau de Sir Francis Drake à Nathan, alors qu'ils allaient s'embrasser Sully approche dans un petit bateau chargé d'or. Surpris, le couple qui s'était intimement rapproché, monte à bord. Les trois compagnons quittent cette île maudite, Elena est triste d'avoir perdu sa caméra, elle n'a pas de quoi faire son article, mais Nathan lui promet qu'il lui donnera d'autres aventures à raconter.
