L'histoire conte les péripéties de Nathan Drake : un chasseur de trésors expérimenté et attiré plus que tout par l'aventure. La sienne commence au large des côtes panaméennes lorsqu'il repêche le cercueil de son supposé ancêtre. Il découvre en ouvra...
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« C'est soit très bon signe, soit très mauvais... » Drake
Après une petite escalade vertigineuse, Nate repère Elena en haut des vestiges d'une tour. Il se met en chemin, mais très vite il tombe sur des mercenaires qui le ralentissent. Enfin, arrivé au point de chute d'Elena, il trouve son parachute vide, mais finit par la localiser quelque temps plus tard, en train de filmer à l'intérieur d'une autre muraille. Il s'aventure donc dans les égouts de la forteresse pour tenter de la rejoindre...
