La Tierra se ve amenazada por un poderoso monstruo que destruyó el 70% de la Luna con su poder, dejándola permanentemente en forma de cuarto creciente. El monstruo afirma que dentro de un año, la Tierra también será destruida por él, pero ofrece a la humanidad una oportunidad para evitar ese destino. Éste mismo comienza a trabajar como maestro en la clase 3-E de la secundaria Kunugigaoka, cuyos estudiantes tienen el objetivo de asesinarlo. El gobierno japonés promete una recompensa de ¥10 billones (100 millones de dólares) a cualquiera de los estudiantes que logre matar al monstruo. Los estudiantes nombran al monstruo como "Koro-sensei" una combinación de las palabras Korosenai (imposible de matar y sensei (profesor). Sin embargo, estos pronto descubrirán que se enfrentan a una tarea casi imposible de realizar, en parte debido a que Koro-sensei no sólo tiene varios superpoderes a su disposición —incluyendo la capacidad de moverse a una velocidad de mach 20— sino que también resulta ser el mejor maestro que han tenido en su vida, quien además de ayudarles a mejorar sus calificaciones también les ayuda a resolver sus problemas personales y perspectivas para el futuro.
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