Durante el período Sengoku, un medio demonio (hanyō) llamado InuYasharoba la Perla de Shikon (Shikon no tama en original; Joya de las 4 almas o la Esfera de los Cuatro Espíritus en la adaptación anime castellano) con el objetivo de usarla para convertirse en un demonio completo (yōukai). Sin embargo, su plan es frustrado por una sacerdotisa llamada Kikyō quien, utilizando sus últimas fuerzas, le dispara una flecha sagrada, clavándolo en el árbol sagrado (Goshinboku); dejándolo paralizado y dormido durante 50 años. Minutos después, la sacerdotisa al borde de morir, pide que su cuerpo sea quemado junto con la joya.
500 años más tarde, en el Japón actual, Kagome Higurashi (Aome en el doblaje mexicano), una adolescente de 15 años que vive en un templo sale de su casa hacia la escuela pero su gato desaparece junto a un pozo sagrado que forma parte del templo. Al buscarlo, un demonio ciempiés sale del interior del pozo rompiendo el sello y transporta a Kagome a la época feudal, 500 años atrás. Allí descubre que es la reencarnación de la sacerdotisa Kikyo y que la ansiada perla con la que ella fue incinerada estaba escondida en su cuerpo. La hermana menor de Kikyo le entrega la perla de Shikon a Kagome con el objetivo de custodiarla y seguir con su labor, no sin que antes Kagome libere a Inuyasha de su sello en el árbol para acabar con el demonio ciempiés.
Lamentablemente, en un incidente provocado por un demonio cuervo la joya es destruida en miles de fragmentos que se dispersan por toda la región. Debido a esto, InuYasha y Kagome tienen la misión de recuperar dichos fragmentos antes de que otros demonios los empleen para sumir al mundo en el caos.
Durante su recorrido, ambos conocen a Shippô, un pequeño demonio zorro huérfano; Miroku, un monje con una poderosa maldición que amenaza con matarlo del mismo modo que pasó con sus ancestros, Sango; una guerrera dedicada a exterminar a demonios, cuyo hermano menor Kohaku fue asesinado, resucitado y manipulado por Naraku, y finalmente su mascota, una nekomata llamada Kirara. Todos, a partir de situaciones diversas y relacionadas con el pasado de cada uno, se unen en la búsqueda de los fragmentos para evitar que caigan en las manos de Naraku, el enemigo principal de la serie, responsable de las numerosas tragedias de cada uno de los personajes de la obra, entre las que se cuentan el desamor de InuYasha y Kikyō que terminó con InuYasha sellado en el Árbol sagrado y la posterior muerte de la Sacerdotisa; la maldición ancestral de Miroku (un vórtice negro en la palma de su mano) que amenaza con matarlo y, por último, la muerte de todos los miembros del clan de Sango y el secuestro de su hermano.
Además de tener constantes enfrentamientos con Naraku y sus alteregos, InuYasha y sus amigos tendrán que enfrentar otros problemas entre los cuales están el medio-hermano yōkai del protagonista, Sesshōmaru, un demonio completo quien lo detesta por ser el favorito de su padre, y a la propia Kikyō, quien es resucitada en un cuerpo hecho a partir de sus cenizas, barro y huesos humanos y desea vengarse y también a Kôga, un demonio lobo procedente de una manada cuyos camaradas fueron asesinados por Naraku, dispuesto a vengarse y que se disputa con InuYasha el amor por Kagome.
Finalmente, tras muchas dificultades y la pérdida y/o retirada de algunos de los personajes anteriores, Naraku logra recolectar todos los fragmentos de la perla de Shikon y consigue contaminarla por completo. Sin embargo, Kagome puede notar que Naraku tiene el temor de perder su humanidad y esto hace que el Hanyō titubee en su deseo. InuYasha y sus compañeros deciden enfrentarlo y a pesar de finalmente derrotarlo de una vez por todas, Naraku consigue lograr su objetivo: hacer que la lucha por la perla de Shikon se perpetúe encerrando a Kagome dentro de la perla, forzándola a pedir un deseo con el cual su alma quedará atrapada dentro de la perla junto con la de Naraku. De esta manera, ambos lucharán por la eternidad del mismo modo que ocurriera con la Sacerdotisa Midoriko y los demonios que pugnaban por conseguir la Esfera.
InuYasha persigue a Kagome dentro de la dimensión de la perla y tras reencontrarse con ella, la joven sacerdotisa del futuro pide un deseo a la perla: Que esta desaparezca para siempre terminando con Naraku de una vez por todas y acabando finalmente con este conflicto. Sin embargo, InuYasha y Kagome terminan separándose, y el pozo que permite a ambos poder viajar en el tiempo queda sellado. Pasan tres años en el período Sengoku, y las cosas han cambiado para el grupo de InuYasha: Miroku y Sango se han casado y tienen tres hijos; Shippo ahora viaja a menudo fuera de la aldea de Kaede para convertirse en un demonio-zorro más fuerte; Kohaku ha decidido continuar su viaje para convertirse en un exterminador de demonio, también rin se quedara un tiempo con humanos como consejo de la anciana Kaede y finalmente Koga contrae matrimonio con Ayame (mujer-lobo miembro de la misma tribu de lobos de Koga, personaje únicamente visto en el Anime).
