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En mai , d'étranges événements se produisent dans les montagnes d'Arklay entourant la petite ville de : de nombreuses personnes sont portées disparues et le corps déchiqueté d'une jeune randonneuse est retrouvé au bord d'une rivière. Les forces de police pensent d'abord avoir affaire à une meute de chiens sauvages ou à de très gros prédateurs, comme des ours ou des pumas. Mais les meurtres se succèdent et les enquêteurs découvrent des traces de cannibalisme sur les corps ; la présence éventuelle d'une secte cachée dans l'immense forêt entourant la cité est alors envisagée.
En juillet 1998, les autorités font intervenir les membres de l'équipe Bravo des S.T.A.R.S. (), une unité d'élite spécialisée dans les interventions périlleuses. Mais les communications avec cette équipe sont soudainement coupées. , capitaine de l'équipe Alpha des STARS de Raccoon City, décide de mener l'enquête avec son groupe. Ceux-ci découvrent l'hélicoptère de l'équipe Bravo écrasé au sol et, quelques instants plus tard, se font attaquer par d'horribles molosses : Joseph Frost est dévoré vivant par ces Cerbères ; Brad Vickers, le pilote de l'hélicoptère de l'équipe Alpha, panique et s'enfuit avec son appareil ; et les autres survivants doivent se réfugier dans un mystérieux manoir situé non loin de là...
À partir de ce moment, les événements et les fins diffèrent en fonction du personnage qu'incarne le joueur ( ou ) et des choix qu'il fait en cours de partie. En substance, l'étrange manoir s'avère être un centre de recherche ultra-secret spécialisé dans les armes biologiques possédé par une entreprise appelée . Mais un « incident » est survenu... Umbrella a donc infiltré l'équipe des STARS avec l'un de ses agents et lui a ordonné de détruire toutes les preuves des travaux.
