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Trois mois après s'être échappée de avec Leon, Claire est partie jeter un œil dans le laboratoire parisien d' toujours à la recherche de son frère Chris. Elle sera capturée par un homme mystérieux pour être envoyée sur l'île pénitentiaire d'Umbrella.
Elle se réveille dans une cellule et aperçoit un homme amoché qui s'approche. Elle reconnait son agresseur. Il lui ouvre la porte, lui dit qu'elle peut partir, que la prison n'existe plus et qu'une sorte de commando a balayé ses troupes. Il lui précise aussi qu'elle n'a aucune chance de quitter l'île. Elle va vite se rendre compte que le s'est, une fois de plus, répandu. La prison et tout le reste de l'île sont infestés de Zombies et autres monstres. Très vite, Claire va rencontrer , un jeune garçon également prisonnier sur l'île et qui a profité du raid mystérieux pour s'évader. Steve est obstiné et très confiant ; il abandonne Claire car il veut se débrouiller seul.
Claire va dans un premier temps déverrouiller la porte centrale de la prison et explorer le reste de l'île. Elle finit par trouver une bâtisse. Elle y sauve Steve d'un piège mortel et croise un certain , commandant de la base de l'île et membre de la famille Ashford, famille fondatrice d'Umbrella. Il accuse Claire de complicité avec le commando responsable de la fuite du Virus T sur l'île. L'exploration se poursuit vers un centre d'entraînement militaire où elle rencontrera de temps à autre Steve qui lui apportera parfois une aide précieuse. Plus tard, Claire découvrira l'entrée du manoir des Ashford, un lieu très important et tenu jalousement secret par qui n'hésitera pas à tuer quiconque y entrera. Claire et Steve s'en rendront compte à leurs dépens ce qui va progressivement les amener, après de nombreuses péripéties, dans une nouvelle base d'Umbrella. Un site de forage perdu au cœur de l' où un centre de recherche a également été construit par la multinationale sous la direction d'Alexander, le père d'Alfred et d'.
