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Il y a quinze ans, la ville de a été détruite par un missile nucléaire, tiré par l'armée américaine sur ordre du président des États-Unis, afin d'enrayer la propagation du . L'implication et la part de responsabilité du gouvernement Américain dans cette affaire n'ont jamais été révélées aux citoyens, mais Adam Benford, l'actuel président, compte dévoiler toute la vérité entourant cette affaire. Alors qu'il est en visite officielle à Tall Oaks, une attaque le visant a lieu. Comme de nombreuses autres victimes, le président est infecté et se transforme en zombie, il se retrouve alors confronté à sa propre équipe de protection : Leon S. Kennedy et sa partenaire Helena Harper. Ces derniers, poursuivis pour l'assassinat du président, simulent leur propre mort et partent alors en croisade contre les auteurs de cette attaque.
Au même moment à l'autre bout du monde, à Lanshiang en Chine, Chris Redfield et son coéquipier Piers Nivans sont confrontés à une attaque bioterroriste de grande ampleur. Membres de la BSAA (Bioterrorism Security Assessment Alliance), les deux agents vont tenter de maîtriser la situation et de faire revenir l'espoir. Ils finiront par croiser le chemin de Leon et Helena, ainsi que celui de Jake Muller et Sherry Birkin, envoyés dans la république Edonie en .
Ces derniers sont poursuivis par l'organisation qui a lancé l'attaque bioterroriste, car le sang de Jake se révèle un atout majeur dans la lutte contre cet attentat. Cependant, son passé et ses origines restent sombres pour Sherry, Jake n'accordant pas facilement sa confiance à qui que ce soit.
