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Quelques années avant le déroulement de Resident Evil 5, Chris et Jill, sous les ordres de la BSAA, entrent dans la résidence privée européenne du d' afin de l'intercepter et d'obtenir des informations sur . C'est dans ce manoir que Jill est portée disparue d'après les multiples de Chris dans Resident Evil 5.
Dans une atmosphère angoissante et macabre, Chris et Jill enquêtent sur . Ils y apprendront quelques informations sur Spencer, sur son possible successeur et sur . Ce chapitre est un retour aux sources de la série, en effet les ennemis se font rares mais leur apparition ainsi que l'aspect sonore du chapitre sont soignés. Les ennemis sont lents mais très puissants et les munitions (selon le degré de difficulté) quasiment inexistantes. Cette résidence est bâtie sur des plans similaires au manoir du premier , d'ailleurs beaucoup de clins d'œil y sont présents : l'angle original (possible) de caméra du premier opus, ou encore Jill rejouant sur le piano
