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On y retrouve deux des personnages les plus célèbres du , Chris Redfield et Léon Kennedy qui feront équipe pour lutter contre une nouvelle menace d'envergure. Un autre personnage du jeu fait également son apparition, Rebecca Chambers qui a abandonné les armes pour devenir chercheuse. La menace réside cette fois chez un homme qui a perdu pratiquement toute sa famille le jour de son mariage suite a un bombardement et qui s'est tourné vers le bio-terrorisme pour assouvir sa vengeance.
