Recordaba muy bien el motivo de que se volviera Ninja médico, su hermana menor siempre había estado enferma, desde que nació tuvo una anomalía hormonal en su sistema, su cuerpo no producía suficiente progesterona y como consecuencia sus niveles de estrógeno también eran bajos.
Sus padres decidieron que era mejor prepararla para cuidar de Mebuki, así que aún siendo una niña fue entrenada para ser ninja Médico, claro que en secreto recibía entrenamiento de sus abuelos,
lo que ayudó a que desarrollará una resistencia mayor a la de otros Alfas al igual que una fuerza sobrenatural, según su abuela eso se debía a su herencia genética, al final ella era nieta de la que era la Jinchūriki del Kyūbi. Parecía que a diferencia de su hermana, la genética le había favorecido.
Sin embargo, pese a sus intentos su hermana menor no mejoraba, y pronto entraría en la adolescencia, donde los rasgos de cada casta eran más marcados.
Su hermano Nowaki había muerto recientemente y ella no soportaría otra perdida, entonces en secreto tomo una decisión.
Pidió ayuda a Orochimaru, aquel Omega que había escapado recientemente de la Aldea, le pidió que creará un supletorio para las hormonas de Mebuki, a cambio ella tuvo que darle algo, una muestra genética y un veneno que había creado.
Lo hizo en secreto y posteriormente se lo contó a Shizune.
Su hermana mejoro con el supletorio, de hecho con solo unos meses sus niveles hormonales se volvieron estables, y entonces su cambio se volvió evidente.
Se volvió prejuiciosa y muy demandante, por lo cual se casó con el primer Alfa la cortejo, Haruno Kizashi.
Tsunade en su adolescencia busco consuelo con él, fue solo algo fugaz para ella, pero para él fue demasiado fuerte.
Tsunade en la última dosis que recibió de Orochimaru también recibió una advertencia.
— Esto ayuda a tu hermana, pero no olvides que la genética de ella es diferente, me haces llenar huecos y crear cosas en ella. Esto podría afectarla, quizás no directamente, podría crear una anomalía en alguno de sus cachorros.
