1903 yılında Güney Kürdistan’ın Barzan köyünde doğan Mela Mistefa, ailesinin kanaat önderlerinden olmasından dolayı henüz çocuk yaşta Kürt mücadelesinin içerisinde yer aldı. 1914′te, ağabeyi Abdülselam’ın Kürt istemleri sonrası Osmanlı yönetimi tarafından asılması sırasında 11 yaşında olan Mele Mustafa, Şex Mehmudê Berzencî’nin 1919′da başlattığı Kürdistan Ayaklanması’na henüz 16 yaşında peşmerge olarak katılmıştı.
1931 yılında ağabeyi Şeyh Ahmed’in Irak’a karşı başlattığı Kürt ayaklanmasında yer aldı ve ayaklanmanın bastırılmasından sonra, önce Basra, ardından da Süleymaniye’ye sürgüne gönderildi. 1943 yılında sürgün tutulduğu Süleymaniye’den kaçarak Barzan’a gitti ve kısa bir süre sonra Arap yönetimine karşı bir ayaklanma başlattı. 1945′te isyanın kanlı bir şekilde bastırılması üzerine geriye kalan peşmergeleriyle birlikte Doğu Kürdistan’a geçti. 22 Ocak 1946′da ilan edilen Mehabad merkezli Kürdistan Cumhuriyeti’nin kuruluşunda yer aldı.
İran’ın yaklaşık bir yıl sonra Mehabad’ı dağıtması üzerine Irak hükümetiyle görüşmek için Güney Kürdistan’a döndü. Burada Kürdistan Demokrat Partisi’ni kurdu ve hükümete bir heyet gönderdi. Heyetin kurşuna dizilmesi üzerine 500 peşmergesiyle birlikte 27 Mayıs 1947′de SSCB’ye doğru uzun bir yürüyüşe başladı ve 15 Haziran 1947′de Sovyetler’e ulaştı. Burada Kürt haklarıyla ilgili bazı faaliyetler yürüttü ve Kremlin Sarayı önünde başlattığı açlık greviyle Sovyet yönetimine sesini duyurdu. Moskova Dil Enstitüsü’nde öğrenim gören Barzanî, 1958′de Irak’ta Abdülkerim Kasım’ın darbe yapması üzerine Güney Kürdistan’a döndü ve burada yasal olarak tanınan KDP’nin başına geçti. Yeni hükümetin Kürt haklarıyla ilgili oyalayıcı tavrının sürmesi üzerine Barzanî, 11 Eylül 1961′de yeni bir isyan başlattı ve Musul ve Kerkük dahil birçok Kürt şehrini kurtarılmış Kürt bölgesi ilan etti. 1966′da Irak yetkilileriyle başlayan müzakereler sonucu 1970 yılında Irak hükümeti ile Kürt halkı adına ve Kürdistan Demokrat Partisi başkanı sıfatıyla Otonomi Anlaşması’nı imzaladı. Ancak Bağdat hükümeti, hükümete 5 Kürt bakan almak dışında, Kürtlere özerk yönetim hakkı tanıyan bu anlaşmanın hiçbir maddesine uymadı.
Mart 1974′te Kürtlere tanınan özerkliğin Barzani ile görüşülmeden belirlenmek istenmesi üzerine Barzanî, Kürt bakanları hükümetten çekti ve 12 Mart 1974′te tekrar ayaklanma başlattı. 1975′e kadar Kürt tarafının üstünlüğüyle süren ayaklanma, İran Şahı Muhammed Rıza Pehlevi’nin Irak’tan bazı ödünler karşısında Barzani ile yaptığı müttefiklik sözleşmesini ihlal etmesi ve yardımı kesmesi üzerine tam tersine döndü ve Barzanî’nin tüm girişimleri sonuçsuz kaldı. Kürt tarafının kayıplar vermesi üzerine rahatsızlanan Barzanî, önce İran’a ardından da 1976′da tedavi amacıyla Amerika’ya gitti. Kürt haklarıyla ilgili olarak hastalığına rağmen burada da girişimlerde bulunan Barzanî, ABD’den talep ettiği desteği bulamadı ve kanser hastalığının artması üzerine çalışmalarına ara verdi. 1 Mart 1979′da Washington’daki George Town Hastanesi’nde hayata gözlerini yumdu.
4 Mart 1979′da ABD’den bir helikopterle Tahran’a, buradan da Doğu Kürdistan’ın Şeno kentine getirilen Barzanî’nin naaşı, yüz binin üzerinde Kürt tarafından karşılandı ve burada toprağa verildi. Kürdistan’ın tekrar özerk haklara kavuşması üzerine 6 Ekim 1993′te naaşı doğum yeri olan Barzan’a getirildi ve burada toprağa verildi.
Mela Mistefa Barzanî, Hastanede kaldığı dönemde Halkınıza söyleyeceğiniz bir sözünüz var mı sorusu üzerine cevap olarak "Halkıma verebileceğim her şeyi sundum İsyan,isyan,isyan..." sözlerine Kürtler için güzel bir derstir.