Dos años después de lo ocurrido en Grand Theft Auto V, la paz caótica de siempre reina en Los Santos, pero Dave Norton vuelve a buscar a los tres ex-criminales para pedirles ayuda con un nuevo ladrón que se dedicaba a robar tiendas y gasolineras, ellos no están interesados en ello hasta que Karen Black, la ahora líder de la IAA, aparece para revelarles que hizo algo más que asaltar la tienda de un chino pues se había infiltrado en su base y robado todos los registros de las grandes movidas que se habían dado en varias partes de Estados Unidos, incluyendo a Michael, Franklin y Trevor. Acceden al oír eso, van tras él, pero no se topan con el chico nerviosillo que pensaban poniéndose a su nivel en todos sentidos, logrando escapar, toman una decisión radical que no se limita a su ciudad, ni a sus conocidos, ni a su pasado, no solo a su pasado.