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Durante il Consiglio dell'ammiragliato inglese, il 19 febbraio 1913, l'allora Primo Lord dell'ammiragliato Winston Churchill decise di avviare le clausole con le quali la Cunard aveva accettato di mettere le sue navi a disposizione della Marina Militare. Churchill disse che questo trattamento, in previsione della guerra, sarebbe stato applicato a un totale di circa 40 unità. Nei cinque mesi successivi, il Lusitania fu quindi dotato di supporti girevoli per cannoni in modo che su ogni ponte potessero essere installati due cannoni da 6 pollici a tiro rapido.
Una volta esplose le ostilità, proprio per evitare che le navi partecipassero alle operazioni belliche in funzione ausiliaria o rifornissero la Madre Patria di materie prime, la Germania decise di impedire a navi provenienti dagli Stati Uniti di fare rotta verso le isole britanniche. Non volendo intraprendere un conflitto aperto contro gli Stati Uniti, che per volontà del presidente Woodrow Wilson erano momentaneamente rimasti neutrali, l'ambasciata tedesca fece pubblicare un avviso sulla stampa statunitense con il consenso del capo del servizio segreto tedesco Franz von Papen. L'avviso, datato 22 aprile 1915, recitava così:
«Ai viaggiatori che intendono intraprendere la traversata atlantica si ricorda che tra la Germania e la Gran Bretagna esiste uno stato di guerra. Si ricorda che la zona di guerra comprende le acque adiacenti alla Gran Bretagna e che, in conformità di un preavviso formale da parte del Governo Tedesco, le imbarcazioni battenti la bandiera della Gran Bretagna o di uno qualsiasi dei suoi alleati sono passibili di distruzione una volta entrati in quelle stesse acque.»
Nonostante l'avviso, numerosi cittadini statunitensi - più o meno mille - si imbarcarono sul Lusitania in procinto di salpare da New York il 1º maggio.
Nella merce imbarcata per questo viaggio, oltre a normali generi di mercanzia e a 1 638 lingotti di rame, figuravano anche materiali per le granate a schegge multiple. Sulla distinta di carico redatta dalla Cunard si leggeva semplicemente la definizione di shrapnel, mentre più precisa era la nota di spedizione della Bethlehem Steel Corporation (la casa fornitrice della merce su richiesta della banca americana Morgan): 1 248 cassette di granate Shrapnel da 3 pollici, con 4 granate per ogni cassetta e 250 cassette per ciascun lotto; ogni lotto pesava 51 tonnellate. La franchigia era stata concessa in base alle norme «merci non esplosive alla rinfusa» mentre la bolla doganale non vi faceva alcun cenno. Vi erano inoltre 4 927 cassette di cartucce con un peso complessivo di 173 tonnellate, destinate al Royal Arsenal di Woolwich. All'ultimo momento, prima della partenza, altre 2 000 casse di munizioni furono trasbordate dalla nave Queen Margaret al Lusitania insieme a 70 passeggeri e 7 marinai, portando così a 1 964 il totale delle persone a bordo.
La Cunard aveva informato il comandante William T. Turner che il transatlantico, quando si sarebbe trovato a circa 40 miglia dalle coste irlandesi, sarebbe stato raggiunto e scortato per il resto del suo viaggio da alcuni elementi della Squadra incrociatori "E"; si trattava in realtà di un solo incrociatore, il Juno. Per decisione di Churchill e del suo Primo Lord del Mare John Fisher, tuttavia, il Juno ricevette l'ordine di abbandonare la missione di scorta e di rientrare alla base di Queenstown, poco dopo il mezzogiorno del 5 maggio. A quell'ora il Lusitania si trovava ancora al largo nell'oceano e non ricevette alcun avvertimento riguardante la rimozione della scorta; nel frattempo un sottomarino tedesco, l'U-20, stava scendendo lungo la costa occidentale dell'Irlanda dirigendosi verso il faro di Fastnet. Il comandante Kenworthy, membro della sezione politica del servizio informazioni, scrisse in seguito che il transatlantico fu «deliberatamente indirizzato verso un'area in cui era noto che si celasse un U-Boot in agguato».
